star19d26f

Розкрито механізм прогресування хвороби Альцгеймера

Фахівці зі Госпіталю Святого Юди Фаддея у місті Мемфісі (США) розкрили, що за хвороби Альцгеймера відбувається порушення молекулярного механізму, який відповідає за правильну роботу генів. У нейронах мишачої моделі нейродегенеративного захворювання спостерігався дисфункція сплайсингу РНК, що спричинює підвищену збудливість нейронів та прогресування когнітивних порушень. Результати дослідження опубліковані у журналі Nature Aging.

Сплайсинг – це ключовий процес дозрівання матричної РНК (мРНК), що несе генетичну інформацію з ядра клітини до рибосом, де відбувається утворення білка. Специфічний фермент – ДНК-залежна РНК-полімераза – використовує послідовність ДНК в генах як шаблон для синтезу комплементарного їй ланцюжка мРНК, проте при цьому в РНК залишаються ділянки, що не кодують білок (інтрони). При сплайсингу інтрони вирізуються, а ділянки, що кодують білок (екзони) зшиваються один з одним. При порушенні цього процесу МРНК можуть залишатися фрагменти інтронів, або видалятися фрагменти екзонів, внаслідок чого клітина може почати виробляти мутантну форму білка з токсичним ефектом.

Важливу роль сплайсингу відіграє РНК-білковий комплекс U1 snRNP. У попередніх дослідженнях було показано, що в клітинах мозку пацієнтів із хворобою Альцгеймера U1 snRNP утворює нейрофібрилярні клубки, проте внесок цього комплексу у прогресування захворювання не був достатньо вивчений. Проблемою стало те, що не можна просто відключити гени, що кодують білки цього комплексу, оскільки це призводить до загибелі піддослідної тварини. Тому дослідники розробили нову мишачу модель хвороби Альцгеймера N40K-Tg, у якої сплайсинг порушений не через відключення гена, а зниження рівня одного з важливих білків комплексу — U1-70K.

Виявилося, що дисфункція сплайсингу прискорює когнітивні порушення у мишей. Дисфункція впливає вироблення синаптичних білків, що у передачі сигналів між нейронами. В результаті у тварин спостерігали надмірну збудливість нервових клітин через зниження гальмівної передачі сигналів, важливу для нормальних когнітивних функцій. Перезбудливість, своєю чергою, сприяла загибелі клітин.

Однією з ознак хвороби Альцгеймера є наявність агрегатів білків β-амілоїду та тау в головному мозку. Вчені не знайшли свідчень, що вказують на те, що ефекти від білкових агрегатів та дисфункції сплайсингу якимось чином взаємопов’язані. Ймовірно, вони незалежні одна від одної, проте разом вони формують картину, типову для симптомів нейродегенеративного захворювання. За словами вчених, механізми дисфункції сплайсингу можуть бути потенційною мішенню для препаратів, що гальмують прогресування хвороби.